Metaboliczne podłoże podatności na negatywne doświadczenia w dzieciństwie MUSE ACE

Negatywne doświadczenia w dzieciństwie (NDD) stanowią główny czynnik ryzyka zaburzeń neuropsychiatrycznych w dorosłym życiu. Pojawiające się dowody sugerują znaczenie czynników środowiskowych, takich jak dieta i ćwiczenia, dla długoterminowych skutków NDD. Niniejszy projekt zagłębi się w rolę lipidów obwodowych i związanych z nimi niekodujących cząsteczek RNA w rozwoju wrażliwości na długoterminowe skutki NDD poprzez modyfikacje mikrogleju w mózgu.

Nasze wstępne badania wskazują na wywołane przez NDD zmiany w lipidach w surowicy i związanych z nimi mikroRNA u dzieci, które doświadczyły utraty ojca i separacji z matką (PLMS, ang. Paternal Loss and Maternal Separation) w niedalekiej przeszłości. Należy zauważyć, że dzieci z PLMS, u których rozwinęły się umiarkowane do ciężkich objawy depresyjne (wrażliwe na skutki PLMS), wykazują zmniejszone stężenie lipoprotein o dużej gęstości (HDL, ang. High-Density Lipoprotein), jak również zwiększoną ekspresję miR-142-3p w surowicy w porównaniu do dzieci z PLMS bez (lub z łagodnymi) objawami depresyjnymi (odporne na skutki PLMS).

Ponadto, badania in vitro ujawniły zależność mikrogleju od lipidów w zakresie funkcji zapalnych i fagocytarnych. Co więcej, zaobserwowano różnice w zdolności mikrogleju do fagocytozy po stymulacji surowicą od dzieci podatnych na PLMS, w sposób zależny od płci. Bazując na przytoczonych wstępnych wynikach zbadany zostanie udział lipidów i mikrogleju w mechanizmie wrażliwości i odporności na skutki NDD. U myszy z NDD w formie nieprzewidywalnej separacji z matką i nieprzewidywalnego stresu matki (MSUS, ang. Maternal Separation and Unpredictable Maternal Stress) zostanie zaindukowana dyslipidemia poprzez zastosowanie diety wysokotłuszczowej (HFD, ang. high-fat diet).

Następnie u badanych myszy wykonana zostanie transkryptomika mikrogleju, lipidomika oraz metabolomika (w okresie dojrzewania i w dorosłości), a także ocena behawioralna u osobników dorosłych. Znaczenie mikrogleju we wrażliwości na skutki NDD ocenione zostanie poprzez powtórzenie modelu MSUS i HFD u myszy z usuniętymi komórkami mikrogleju. Szlaki molekularne zidentyfikowane w powyższych eksperymentach zostaną następnie zweryfikowane w modelu mysim.

Wyniki zostaną również potwierdzone translacyjnie poprzez stymulację organoidów ludzkiego mózgu zawierających mikroglej (MC-HBOs), już zebranymi próbkami surowicy pochodzącymi od trzech zróżnicowanych etnicznie kohort ludzkich NDD. W końcowej fazie, badania przedkliniczne na myszach pozwolą ocenić potencjał suplementów diety modyfikujących lipidy oraz ukierunkowanych manipulatorów miRNA w zwiększaniu odporności na długoterminowe skutki NDD.