OPUS TGD

Konstytutywna autoreaktywność komórek T gamma-delta jako korzystny mechanizm kontroli bariery naskórka
(akronim: OPUS_TGD)

Projekt finansowany przez Narodowe Centrum Nauki w ramach konkursu „OPUS 8”

Wartość projektu: 1 287 623,00 PLN
Wartość dofinansowania: 1 287 623,00 PLN
Okres realizacji projektu: 30/09/2015 – 39/09/2018

Kierownik projektu: dr Grzegorz Chodaczek

Autoreaktywne limfocyty T kojarzone są zazwyczaj z wyniszczającymi chorobami autoimmunologicznymi, w przebiegu których układ odpornościowy atakuje własne tkanki. Autor wniosku wykazał jednak na przykładzie skórnych komórek T γδ, że autoreaktywność może być korzystna dla organizmu i odgrywać krytyczną rolę w utrzymaniu jego homeostazy i regulacji procesu gojenia ran (Chodaczek et al., Nature Immunology 2012). Nowatorskie połączenie statycznych i przyżyciowych technik mikroskopowych pozwoliło zademonstrować, że limfocyty T γδ w zdrowej skórze myszy są konstytutywnie pobudzone wskutek ciągłej aktywacji receptora antygenowego TCR γδ w obrębie synaps immunologicznych. Wbrew wiodącemu poglądowi, który zakłada, że TCR γδ jest receptorem niezidentyfikowanych antygenów stresu tkankowego, badania autora wniosku wskazują na istnienie liganda dla TCR γδ, który może być obecny w zdrowej tkance. Do kontroli gojenia ran skórne limfocyty T γδ oprócz TCR wykorzystują również cząsteczkę NKG2D, która jest receptorem typowym dla komórek NK i rozpoznającym białka indukowane po zranieniu. Badania in vitro nie określiły jednoznacznie, która ścieżka sygnałowa – TCR czy NKG2D – ma większe znaczenie dla funkcji efektorowych komórek T γδ i stymulacji gojenia. Analizę utrudnia fakt, że naturalny ligand dla skórnego receptora TCR γδ jest wciąż nieznany. W świetle nieoczekiwanego odkrycia konstytutywnych synaps limfocytów T γδ, nie wiadomo, czy wyniki uzyskane w modelu in vitro mają bezpośrednie przełożenie na sytuację in vivo. Proponowany projekt został przygotowany w oparciu o te niewyjaśnione kwestie i ma na celu zrozumienie roli autoreaktywnego TCR γδ oraz znaczenia skórnych komórek T γδ w kontroli homeostazy naskórka. Ogólna hipoteza badawcza zakłada, że konstytutywne synapsy są miejscem przekaźnictwa materiału wewnątrz- lub zewnątrzkomórkowego, który upakowany w ziarnistościach cytoplazmatycznych jest wydzielany w stronę keratynocytów lub internalizowany do wnętrza limfocytu. Przewiduje się również, że dynamika transportu materiału wewnątrzkomórkowego podlega innej regulacji w zdrowej i poddanej stresowi tkance, zależnie od aktywującego sygnału dostarczanego przez receptor TCR γδ lub NKG2D. Zadania badawcze opisane w tym projekcie będą te hipotezy testować. Wcześniejsze badania wykazały akumulację w synapsach pęcherzyków zawierających gangliozyd GM1. Gangliozydy m.in. indukują różnicowanie keratynocytów, można więc przypuszczać, że komórki T γδ uwalniają je do stymulacji gojenia ran. Hipoteza ta jest całkowicie nowatorska w kontekście komórek T γδ.