„Molekularne mechanizmy regulacji aktywności szlaków sygnałowych wewnątrzkomórkowych receptorów kwasów nukleinowych przez białko Pellino 3 w odpowiedzi na infekcje wirusowe”
(akronim: PELLINO)

Projekt finansowany przez Narodowe Centrum Nauki w ramach konkursu „SONATA BIS 5”

Wartość projektu: 1 994 800,00 PLN
Wartość dofinansowania: 1 994 800,00 PLN
Okres realizacji projektu: 22/04/2016 – 21/04/2021

Kierownik projektu: dr hab. inż. Jakub Siednienko

Cytozolowe receptory kwasów nukleinowych odgrywają znaczącą rolę w nieswoistej odpowiedzi odpornościowej. Wynika to ze zdolności tych białek do rozpoznawania i wiązania wirusowego i bakteryjnego RNA lub DNA, a następnie uruchamiania kaskad sygnałowych, które w konsekwencji prowadzą do produkcji IFN i/lub cytokin prozapalnych. Celem projektu jest scharakteryzowanie procesu regulacji transkrypcji i aktywności wewnątrzkomórkowych receptorów zdolnych do wykrywania obecności RNA pochodzenia wirusowego (RIG-I i MDA5) przez ligazę ubikwityny Pellino 3.
W celu wydajnej infekcji komórek eukariotycznych wirusy wykształciły mechanizmy swoistej dezaktywacji receptorów komórkowych. Przykładem może być białko US11, pochodzące z wirusa Herpes simplex, które wiąże się do receptorów RLR w domenie helikaz uniemożliwiając oddziaływanie receptora z RNA wirusa. Podobnie białka NS1 i NS2 wirusa RSV oddziałują z RLR, przy czym wykazano, że NS2 wiąże się do domeny CARD receptora RIG-I uniemożliwiając tym samym przekazanie sygnału na białko MAVS. Inne wirusy takie jak: Poliovirus, Rihinovirus, Echovirus czy Encephalomyocarditisvirus kodują proteazy C3 tnące receptor RIG-I. Istnieją również białka wirusowe E3L (Vaccina virus), VP35 (Ebola virus) oraz TRS1 czy m142/m143 (Human Cytomegalovirus), które wiążą się do dsRNA zapobiegając jego wykryciu przez receptor RLR. Dlatego też, ostatnie lata obfitowały w badania nad przekazywaniem sygnału od RLR oraz nad opracowaniem strategii polegającej na terapii celowanej ingerującej w te szlaki sygnałowe. Mimo intensywnej uwagi ze strony środowiska naukowego zwróconej w stronę tych receptorów nie wszystkie mechanizmy ich działania zostały wyjaśnione. Projekt ten ma na celu poszerzenie wiedzy na temat przekazywania sygnału od receptorów cytozolowych, ze szczególnym uwzględnieniem RIG-I i MDA5 i ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia funkcjonowania odpowiedzi nieswoistej. Ponadto, identyfikacja białka Pellino3 jako cząstki pełniącej istotną funkcję w odpowiedzi antywirusowej oraz zbadanie regulowanych przez nie funkcji niesie ze sobą możliwość planowanej ingerencji w mechanizmy regulacji receptorów cytozolowych, a co za tym idzie odpowiedzi na infekcje wirusowe, co w świetle aktualnego stanu wiedzy jest unikatowe.