AMOTL2ND

„Rola białka AMOTL2 w procesie rozwoju kory mózgowej”

(Akronim projektu: AMOTL2ND)

Projekt finansowany przez Narodowe Centrum Nauki w ramach konkursu „PRELUDIUM 23”

Nr projektu: 2024/53/N/NZ3/03243
Wartość projektu: 210 000,00 PLN
Wartość dofinansowania: 210 000,00 PLN
Okres realizacji projektu: od 2025-01-09 do 2028-01-08
Kierownik projektu: mgr Ila Joshi

Krótki opis projektu:

Kora nowa (neocortex) jest strukturą kresomózgowia odpowiedzialną za tak złożone procesy kognitywne, jak uwaga, rozumowanie, emocje i uczucia, myślenie, pamięć czy świadomość. Dla swojego właściwego funkcjonowania różne regiony mózgu muszą komunikować się ze sobą za pomocą wysoce wyspecjalizowanych komórek – neuronów. W obrębie kory nowej neurony uporządkowane są w sześć wart kory mózgu, które ogólnie dzieli się na warstwy górną (warstwa od 2 do 4) i głęboką (warstwy 5 i 6). Każda warstwa kory mózgu pełni typowe dla siebie funkcje, asocjując informacje z obwodowego układu nerwowego lub też komunikując ze sobą różne rejony mózgu tej samej lub przeciwnej półkuli. Tym samym właściwa liczba neuronów każdej z warstw kory mózgu, ich tożsamość, a także umiejscowienie musi być precyzyjnie regulowane. W istocie, zaburzenia połączeń neuronalnych w korze mózgu są podłożem takich zaburzeń psychoneurologicznych jak autyzm czy padaczki.

Kora mózgu powstaje w procesie kortykogenezy, a wszystkie neurony kory powstają z unikatowej populacji komórek progenitorowych – radialnych komórek glejowych (radial glial cells – RGC). Komórki te są wysoce spolaryzowane i wysyłają swoje wypustki wzdłuż osi szczytowo-podstawnej kory. Ich wypustki szczytowe są przytwierdzone do powierzchni komorowej rozwijającego się mózgu i odbierają sygnały przekazywane za pośrednictwem płynu mózgowordzeniowego. Z kolej ich wypustki podstawne uczestniczą w procesie migracji powstających neuronów. Ta specyficzna budowa RGC jest warunkowana obecnością konkretnych białek połączeń międzykomórkowych oraz białek związanych z polarnością komórki eksponowanych na ich błonie komórkowej. Właściwa polaryzacja RGC jest niezbędna do recepcji sygnałów zewnątrzkomórkowych z otaczającego je środowiska, które regulują ich procesy podziału i różnicowania. Balans pomiędzy tymi dwoma jest niezwykle istotny – dzielące się RGC odnawiają swoją własną pulę, podczas kiedy ich różnicowanie się prowadzi do powstawania neuronów. Nadmierna proliferacja RGC skutkuje ostatecznie powstawaniem zbyt dużej liczby neuronów, co powoduje powstanie choroby nazywanej megalocefalią. Z kolei zbyt wczesnej różnicowanie się RGC do neuronów, a tym samym zmniejszenie się populacji samych RGC, kończy się zmniejszeniem liczby neuronów mózgu, powodując mikrocefalię.

W regulowanie procesów podziału i różnicowania się komórek zaangażowane są m.in. takie ścieżki sygnałowe jak HIPPO/YAP i WNT/β-katenina. Co ciekawe, jednym z białek regulujących aktywność tych ścieżek sygnałowych jest białko AMOTL2 (angiomotin-like 2). Jego funkcja w tym kontekście była jednak dotąd badana w modelach fizjologicznych i patolofizjologicznych innych niż te dotyczące mózgu: w rozwoju zarodka, zagnieżdżania się blastocysty, czy powstawania nowych naczyń krwionośnych. AMOTL2 należy do rodziny białek angiomotyn i było pierwotnie opisane jako białko rusztowaniowe dla połączeń międzykomórkowych, a także jako białko regulujące proces utrzymania polarności komórki. Biorąc pod uwagę istotną rolę AMOTL2 w kontrolowaniu organizacji strukturalnej komórki, w podziałach komórkowych i w utrzymaniu właściwej polarności, a także to, jak kluczowe są to procesy dla fizjologii RGC, zasadnym jest zweryfikowanie funkcji, jaką AMOTL2 pełni w RGC podczas kortykogenezy.

Celami projektu są dokładne scharakteryzowania ekspresji i funkcji AMOTL2 podczas kortykogenezy na różnych jej etapach, a także określenie wpływu usunięcia genu dla AMOTL2 zarówno na RGC jak i na dojrzałe neurony w rozwijającej się i w dojrzałej korze. Określony zostanie wpływ AMOTL2 na adhezję, polarność, potencjał proliferacyjny i różnicowanie się RGC. Zostanie także sprawdzona aktywność ścieżek sygnałowych HIPPO/YAP i WNT/β-katenina w warunkach usunięcia genu dla AMOTL2 w komórkach.

Podsumowując, niniejszy projekt będzie pierwszym, który zweryfikuje udział AMOTL2 w procesie kortykogenezy, a także rzuci on nowe światło na mechanizmy kontrolujące skomplikowany proces rozwoju ośrodkowego układu nerwowego.