W kierunku funkcjonalnego wyleczenia zakażeń HIV

Zespół dr. Heng-Chang Chen z Łukasiewicz – Port, we współpracy z naukowcami z Uniwersytetu Jagiellońskiego i belgijskiego KU Leuven, postawił sobie za cel znalezienie innowacyjnych strategii funkcjonalnego wyleczenia wirusa HIV. Badania otrzymały dofinansowanie z programu Weave-UNISONO w wysokości 3,5 mln zł.

Według Światowej Organizacji Zdrowia pod koniec 2023 r. na całym świecie żyło około 39,9 milionów osób zakażonych wirusem HIV, w tym około 1,4 miliona dzieci w wieku 0-14 lat. Liczby te nasuwają pytanie – dlaczego pomimo postępu technologicznego, rozwoju medycyny, wirus HIV pozostaje niepokonany?

Wróg czekający w uśpieniu

Po wniknięciu do komórki materiał genetyczny wirusa (RNA) ulega odwrotnej transkrypcji do wirusowego DNA, przedostaje się do jądra komórki i integruje się z genomem gospodarza. Wirus staje się nieodróżnialny od naszego DNA i może replikować się z naszymi komórkami. Na tym etapie część wirusów przechodzi w tryb cichej infekcji zwany latencją, czyniąc wirusa niewidocznym dla układu odpornościowego. – To, co jest najbardziej niebezpieczne w tym wirusie i co utrudnia jego usunięcie, to przebudzenie prowirusów ze stanu utajenia, tak zwane odbicie wirusa, po zaprzestaniu terapii antyretrowirusowej – wyjaśnia dr Heng-Chang Chen, lider Grupy Badawczej Wirusologii Ilościowej w Łukasiewicz – PORT.

HIV na celowniku

Dr Chen zdobywał doświadczenie jako wirusolog molekularny m.in. na Uniwersytecie Humboldta w Berlinie, w laboratorium dr. Filiona w Centrum Regulacji Genomicznej w Barcelonie, w laboratorium dr. Benkirane’a w Instytucie Genetyki Człowieka w Montpellier.

Naukowcy poszukujący skutecznych terapii antywirusowych na HIV zdołali już spowolnić postęp choroby, przedłużyć życie pacjentów. Są to jednak terapie kosztowne, niedostępne dla wszystkich zakażonych i wymagają przyjmowania leków antyretrowirusowych do końca życia. Nie udało się dotychczas całkowicie wyeliminować wirusa z zakażonego organizmu, jednak jest nadzieja – dr Chen pracuje nad alternatywnym rozwiązaniem.

Funkcjonalne leki na HIV w połączeniu z informatyką genomową w niedalekiej przyszłości?

Obecnie dostępnych jest co najmniej pięć różnych strategii antyretrowirusowych w walce z HIV, wśród nich strategia „shock and kill”, która ma na celu najpierw reaktywację utajonego wirusa HIV, a następnie zastosowanie leków antyretrowirusowych lub wykorzystanie układu odpornościowego gospodarza do wyeliminowania patogenu. Niestety dotychczas ta strategia eliminacji wirusa nie odniosła sukcesu i dlatego naukowcy i klinicyści zaczęli badać alternatywne podejścia, takie jak funkcjonalne wyleczenie. – Strategia „block and lock” ma na celu zablokowanie transkrypcji prowirusa i trwałe zamknięcie rezerwuaru w stanie głęboko utajonym – wyjaśnia dr Chen – co ciekawe, zaobserwowaliśmy, że różne leki przeciwretrowirusowe celują w różne podgrupy prowirusów. Od czasu założenia laboratorium w Łukasiewicz – PORT jednym z moich głównych obszarów badawczych jest badanie wpływu genomu gospodarza na przekształcanie mikrośrodowiska latentnego rezerwuaru HIV (Chen Vaccines 2023; Więcek i Chen iScience 2023; Wiśniewski et al. iScience 2024). Jeśli uda nam się zrozumieć ich mechanistyczną interakcję, być może będziemy w stanie wykorzystać wiedzę o chromatynie (np. wyciszanie chromatyny), aby trwale zablokować transkrypcję HIV w głębokiej latencji.

Innowacja w badaniach dr. Chena polega przede wszystkim na podejściu do HIV na terapeutycznym i funkcjonalnym poziomie genomicznym. Zablokowanie wirusa HIV w stanie latencji byłoby długo oczekiwanym przełomem, który uwolniłby pacjentów od konieczności codziennego przyjmowania leków.

Cel jest kluczowy

–  Gdyby cały genom mógł być postrzegany jako część wielkiej maszynerii immunologicznej gospodarza, znajomość właściwości funkcjonalnego genomu miałaby kluczowe znaczenie dla przezwyciężenia infekcji wirusowych – wyjaśnia dr Chen. Grupa Badawcza Wirusologii Ilościowej ma nadzieję, że zrozumienie roli genomu gospodarza w latencji wirusa HIV pozwoli uzyskać lepsze terapeutyczne strategie antyretrowirusowe i umożliwi całkowite wyeliminowanie infekcji HIV w przyszłości.

– W pracy naukowca niezwykle ważne jest, aby mieć wyznaczony cel – podkreśla dr Chen, dla którego priorytetem zarówno jego własnej pracy, jak i pracy całego zespołu jest poprawa jakości życia osób zakażonych wirusem HIV, aby zapewnić im lepszą kontrolę nad chorobą i dostęp do skuteczniejszych i tańszych terapii.

Referencje:

• Chen, H.-C. 2023. The Dynamic Linkage between Provirus Integration Sites and the Host Functional Genome Property Alongside HIV-1 Infections Associated with Antiretroviral Therapy. Vaccines DOI:10.3390/vaccines11020402
• Więcek, K., and Chen, H.-C. 2023. Zrozumienie utajonych rezerwuarów HIV-1 poprzez podejście genomiki gospodarza. iScience DOI:10.1016/j.isci.2023.108342
• Wiśniewski, J., K. Więcek, H. Ali, K. Pyrc, A. Kula-Pãcurar, M. Wagner, H.-C. Chen. 2024. Rozróżnialne topologiczne właściwości funkcji